Nội dung trong phim Góa Phụ Ác Tâm là câu chuyện xoay quanh về nữ nhân vật chính có tên là Frances McCullen, đó là một cô gái trẻ vừa chuyển đến New York sau khi mất mẹ, hiện tại thì cô đang sống cùng bạn thân của mình là Erica. Một ngày nọ, Frances tìm thấy một chiếc túi xách bị bỏ quên trên tàu điện ngầm. Với lòng tốt, cô quyết định trả lại chiếc túi cho chủ nhân của nó Greta Hideg, đó là một góa phụ sống một mình.
Ban đầu, Frances và Greta nhanh chóng trở thành bạn bè. Greta là một người phụ nữ lịch lãm, tinh tế và có vẻ cô đơn, còn Frances đang tìm kiếm một mối quan hệ ấm áp để lấp đầy khoảng trống sau cái chết của mẹ mình. Tuy nhiên, mối quan hệ này nhanh chóng trở nên u ám khi Frances phát hiện Greta không phải là người phụ nữ vô hại như cô nghĩ.
Frances phát hiện ra Greta có nhiều túi xách giống hệt nhau, mỗi chiếc chứa thông tin để dụ dỗ các nạn nhân khác. Khi Frances cố gắng rời xa Greta, bà ta bắt đầu theo dõi, đe dọa và xâm nhập vào cuộc sống của cô. Greta thậm chí còn bắt cóc Frances và nhốt cô trong căn nhà của mình, cho thấy bà là một kẻ tâm thần nguy hiểm và tàn nhẫn.